慢性炎症疾病包括免疫系统及组织细胞之间相互复杂的作用，在各种疾病中都提出了常见的致病途径，包括共有的遗传和表观遗传因素、各种环境触发因素、微生物等。最初，慢性炎性疾病的治疗由广谱的免疫调节剂组成，例如糖皮质激素，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，它们可阻断白细胞功能。然而，在年代初期发现的一种在类风湿性关节炎患者中靶向抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-a）的显著治疗成功，从根本上改变了这一概念。对银屑病，牛皮癣性关节炎，克罗恩病，幼年特发性关节炎和许多其他较不流行的疾病的患者，其对TNF-α抑制的治疗反应具有出乎意料的一致性（除多发性硬化症外，多发性硬化在TNF-α抑制后会恶化）。不同自身免疫性疾病对不同细胞因子靶向药物治疗的反应有显著不同，如下图所示:
大多数慢性炎性疾病对TNF-a的抑制具有临床反应性，但对抑制其他炎性细胞因子（如IL-6，IL-1和IL-17和IL-23（IL-17/23））的反应性却存在很大差异，表明各种慢性炎症性疾病中细胞因子作用的层次结构具有显著不同。
该图显示了在各种慢性炎性疾病（CID）的随机临床试验（或在低流行性疾病的情况下进行的若干独立观察性研究）的随机临床试验中证实的抑制每种细胞因子的强大临床疗效（深绿色），有关临床疗效的初步数据（浅绿色）），没有或轻微的临床疗效（灰色）和疾病加重效果（红色）。RA，类风湿关节炎；JIA，幼年特发性关节炎；AID，包括斯蒂尔氏病在内的自身炎症性疾病；CD，克罗恩病；UC，溃疡性结肠炎；PsA，银屑病关节炎，SpA，脊椎关节炎，GCA，巨细胞关节炎。星号表示迄今尚未批准的药物。
以白介素6受体拮抗剂为例，在类风湿性关节炎中其有良好的作用，而在一些其他慢性炎症性疾病中疗效有限，甚至失效。这些发现比较明确地将类风湿性关节炎的发病机制与其他慢性炎症疾病区分开。IL-6在上皮稳态中发挥重要作用，在牛皮藓、克罗恩病等有明显上皮屏障功能紊乱的疾病中，IL-6受体拮抗剂表现出极为有限的疗效或者根本没有效果。此外，类风湿性关节炎中IL-6受体拮抗剂的不良反应之一就包括胃肠道穿孔或憩室炎。IL-6在银屑病关节炎和强直性脊柱炎中缺乏疗效的表现进一步支持了IL-6在上皮稳态中起关键作用的观点，因为这些疾病的病理生理机制至少有部分是建立在屏障功能障碍上，这增加了微生物入侵的机会以及诱导适应性免疫反应。
而Still’s疾病与巨细胞关节炎的特征是在急性期表现出IL-6的依赖性，这些疾病对IL-6受体拮抗剂有明显反应，这表明它可能对自身抗体介导以外的疾病有益，并且这种对类风湿性关节炎的阻断作用不仅是由于对B细胞分化和抗体形成的影响。实际上，IL-6已被证明可以激活慢性炎症性疾病中其他有效的免疫调节细胞，包括巨噬细胞和T细胞，在脊椎关节炎中，IL-6的中和抑制了C反应蛋白的产生，C反应蛋白是与肝脏急性期反应相关的炎症标志物，但对疾病症状无明显影响。这突出了IL-6在引起急性期反应中的重要性，即使在原发性炎症过程中细胞因子不参与或仅有很少参与的情况下也是如此。
IL-1拮抗剂最初开发是用来治疗类风湿性关节炎的，但是治疗效果非常有限，IL-1与IL-6一样与TNF-α有非常强的相关性，且IL-1主要来源于固有免疫系统，尽管数据有限，但是IL-1抑制作用并没有在类风湿关节炎等疾病中表现出良好效果。但是在一些罕见的遗传综合征及痛风中，炎症小体被激活（IL-1的主要来源），IL-1拮抗剂表现出良好的治疗效果。
IL-12/IL-23抑制剂主要是抑制Th1及Th17的分化，用来治疗一些慢性炎症性疾病，在克罗恩病中，IL-12和IL-23阻断仅在患者亚组中具有显著作用，并且在抑制IL-17A后，克罗恩病的疾病症状甚至恶化。由于抑制IL-23可能对牛皮癣具有重要的临床疗效，因为中和IL-17A（一种可能受IL-23或其受体调节的细胞因子）可能导致相似的临床反应。因此，介导T细胞扩增和IL-17A产生的IL-23–IL-17A轴可能构成牛皮癣发病机理的中心过程。IL-12和IL-23的实质功效以及IL-17A在银屑病中的抑制作用突显了其对T细胞的依赖性。这种对T细胞的依赖性还与在这种疾病中观察到的环孢素（一种经典的针对T细胞的免疫抑制剂）的临床获益相关。IL-17A–IL-23轴的抑制在银屑病关节炎和强直性脊柱炎中是否同样有效尚待确定。在多发性硬化症患者中使用IL-17抑制剂的初步证据支持临床研究结果，显示IL-17A参与了这种中枢神经系统慢性炎症性疾病的发病机制。
新的细胞因子靶点的区别可能有助于我们对慢性炎症性疾病的治疗策略提供新的依据，此外经典的免疫调节药物（例如甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤）与细胞因子抑制剂的协同作用提高了小分子化合物同时抑制多种细胞因子的细胞作用的可能性。例如双特异性抗体或小分子，如Janus激酶（JAK）或磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，可能会拓宽我们在这些疾病的不同形式之间的治疗范围。实际上，最近已显示出抑制JAK可以抑制类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的组织炎症，而抑制PDE4可以减轻牛皮癣和银屑病关节炎的炎症症状。尽管这种方法的长期*性仍需进一步研究，但这些发现表明，选择性靶向细胞因子簇可能为抑制慢性炎性疾病患者的炎症和组织破坏开辟新途径。
细胞因子靶向抑制作用改变了我们对临床慢性炎症疾病的发病机制的认识，这些靶向药物临床发现还将对炎症和免疫激活方面的基础和转化研究产生影响。特别是，应从人类疾病中细胞因子抑制的意外发现中指导临床谨慎选择适当的疾病模型，此外，某些出乎意料的临床结果，例如IL-17抑制后克罗恩病的恶化，TNF抑制期间中枢神经系统的脱髓鞘以及因IL-6抑制而导致胃肠道穿孔的风险增加，将为我们提供更多的信息，有助于了解我们体内某些细胞因子的稳态功能。
参考文献：Schett,Georg,Elewaut,Dirk,McInnes,IainB,等.HowCytokineNetworksFuelInflammation:Towardacytokine-baseddiseasetaxonomy[J].NatureMedicine,19(7):-.赛基生物提供多项细胞因子联合检测试剂盒，通过流式细胞术最多检测待测样本中IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、TNF-α、IFN-γ、IFN-α的含量，一次操作一次孵育，单管最多十二项结果，判断患者免疫功能稳态。
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