Heyguys，新年刚刚开始，笔者就看见了优秀的研究。
大家还记得之前笔者给大家分享的那些注射过皮肤填充剂的患者，接受新冠疫苗接种后，发生迟发型皮肤肿胀过敏的案例吧？
当时我们提出了好几个假说，但是也没有什么实锤，大多数医生都觉得，由于新冠疫苗引发了人体的免疫机制，因此出现了特定人群（皮肤填充剂注射的患者）的特殊并发症。
今天我们又看见了来自美国皮肤科/血管美容科的医生GirishGillyMunavalli等分享了一系列病例，认为新冠病*的尖峰蛋白导致透明质酸皮肤填充剂的延迟炎症反应。
我们赶紧来学习一下，笔者看完了，觉得受益匪浅。
DIR反应
从概念上讲，透明质酸填充剂可以看作是一种持久的皮肤植入物，在某些面部解剖区域，如颧骨面颊、面颊中部和泪沟/眶下区域，在不同程度的真皮、皮下层和骨膜上，可以持续2至5年或更长时间。
由于这种长期存在，据报道，皮肤内对填充剂的延迟炎症反应(DIR)已经发生。延迟反应的确切作用机制尚不清楚，可能是免疫介导的和多因素的。据报道，DIR也有可能是在填充注射的过程中，由感染（如病*等）导致的。注射技术差、注射完之后去洗牙、细菌/病*疾病和疫苗接种之后都有可能引发DIR。
我们都知道，目前新冠病*感染人数在世界范围内继续上升。该病*在人体不同器官组织系统的临床表现和表现差异很大，在人类研究中，有报道说ACE2在人体的所有组织中都有表达。有趣的是，Li等人报道了，在31种人体组织中，在性别和年龄之间，皮肤ACE的表达相对于其他身体器官来说是中等程度的高表达。
因此，真皮局部阻断ACE可导致炎症级联，导致炎症、血管收缩、纤维化、增殖和组织反应中的氧化应激。GirishGillyMunavalli的研究，提出了第一例暴露于新冠肺炎尖峰蛋白的患者，她发生了面部填充剂注射后的DIR。
案
例
一
患者一为50岁女性，有顽固性头皮皮炎病史，定期注射双氯昔单抗(Dupixent，Regeneron，Tarrytown，NY)。她接受了两种不同粒径的填充剂，BDDE交联，在12个月内由护士注射(RestylaneLyft和RestylaneL，Galderma)注入脸颊、嘴唇和泪沟。最后一次注射HA填充剂后15天，患者在出现咽喉痛和轻微咳嗽症状3天后，于年8月7日用PCR鼻腔拭子检测新冠肺炎呈阳性，无发热。
两周后，患者报告说嘴唇像晒伤一样灼伤，嘴唇、脸颊和泪沟明显肿胀。患者报告严重的眼眶周围肿胀，经初级护理评估，并接受曲安奈德注射治疗，疑似食物过敏。患者的面部水肿、红斑、压痛继续恶化，患者返回临床治疗。医生给患者注射了透明质酸酶Hylenex，注射量为2ml，注入泪沟、上唇和木偶纹处。
患者报告了注射Hylenex时的灼伤和疼痛。短暂改善后，3天后面颊出现水肿和硬结(右面部较左面部恶劣)。患者口服强的松40mg，连续14天，强力霉素mg，每日1次，疗程14天，疗效轻微。
年9月22日，患者来到GirishGillyMunavalli的诊所。经检查，右侧面颊红斑、硬结，在木偶纹处有小结节分布。右颧骨面颊的超声检查显示真皮/皮下收集明确界定的异物，位于离皮肤表面约1厘米处(见图1a)。
在超声引导下，医生在患者右侧面颊注射0.6ml的Hylenex，左侧面颊注射Hylenex0.3ml。患者3天后出现持续水肿和右侧面颊红斑，右侧再次注射0.2ml的Hylenex。一周后红斑、水肿和压痛得到改善(见图1b)。
然而，患者报告说，泪沟处还是有有间歇性水肿。由于患者持续经历暂时性肿胀和眶下内侧面颊压痛，因此考虑了其他治疗方案：用一个射频微针装置试图热消散任何剩余的HA填充剂。加服克拉霉素mg/次×2周，泼尼松40mg服用1周以上。
虽然这个方案的临床改善是显著的(见图2)，但是小的炎症灶仍在反复。在随后的访问，为了控制炎症，额外注射了曲安奈德和Hylenex。到最后一次治疗时，患者继续报告眼睛下有间歇性轻度水肿。
案
例
二
一位51岁的健康女性，接受了由护士注射的HA填充剂(乔雅登Voluma，乔雅登Volbella)。18个月前，患者开始陆续在耳垂、鼻唇沟、泪沟、面颊中部及上下唇，共注射了4ml的填充剂。根据患者病史，在最后一次填充剂注射到脸颊和嘴唇后5周，她参加了新冠肺炎研究疫苗(mR-)的Morderna疫苗的第三阶段临床试验。
据报道，试验设计是双盲和安慰剂对照，受试者随机分配1：1接受两次肌肉注射(IM)，一次为2×μg的mRNA-，另一次为两次安慰剂盐水注射。她于年8月4日接受了第一次盲注射，并清楚地记得曾接受过一次厚厚的、粘稠的注射，这导致了注射部位的立即疼痛和刺激。
注射后24~48小时，她的手臂局部疼痛减轻。八天后，她向一位当地的眼科医生反馈了面部水肿、红斑、眶周区和颧骨面颊的压痛(如图3所示)。
图3：这睫毛有点儿假
随着随后的肿胀和形成疼痛硬化斑块和结节的进展，她做了头部CT扫描，显示轻度软组织肿胀涉及右下眼眶/眼睑，没有可引流的液体聚集(见图4)。患者服用美多赛克(甲基强的松龙)和多西环素。
两周后，面颊水肿和疼痛增加，促使她回到原来的注射玻尿酸的诊所，进行额外的评估和治疗。当时医生进行了淋巴引流和排液。每侧面颊注射1ml透明质酸酶U/ml(Hylenex)。三天后，患者的耳垂，鼻唇沟和嘴唇变得更加水肿，硬化和疼痛(如图5A，B所示)；医生向鼻唇沟和耳垂再注射3mlHylenex。由于患者持续水肿，2天后再注射10mlHylenex(每侧鼻唇沟2.5ml，每个耳垂1.5ml，下唇2ml)。
这位患者于年8月31日来到GirishGillyMunavalli医生的诊所。经临床检查，嘴唇、面颊、泪沟和耳垂均为柔软、硬结和红斑(见图6)。
医生在患者上唇注射5-氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶，50mg/cc)0.8ml。患者在12天内服用60毫克强的松，10毫克羟嗪作为抗组胺药。值得注意的是，这位患者没有任何遗传性或药物性血管水肿的病史。泼尼松治疗4天后，唇痛水肿减轻。在考虑感染的情况下，选择磺胺甲恶唑和甲氧苄啶(由于以前有抗生素敏感性和假膜性结肠炎的病史)，共注射4ml复合牛透明质酸酶到泪沟、嘴唇和脸颊。
第二天，在边缘改善的情况下，将5.5ml牛透明质酸酶注入泪沟、嘴唇、鼻唇沟和面颊，0.65ml的Hylenex注入下唇和鼻唇沟。两周后肿胀明显减轻，于是医生仅在嘴唇/面颊上注射1ml的Hylenex，仅剩下可触及的结节。
6周后，患者在下唇/连合处几乎没有明显的、无压痛的结节，并推迟了当时的进一步治疗(图7)。治疗干预概述见表1。值得注意的是，这名患者已经停止了主动试验，并且没有接受第二次预定剂量的Morderna新冠肺炎疫苗。她仍在现代临床试验中接受观察。患者随后的两次新冠肺炎抗体测试均为阴性。她被疫苗公司的主要研究人员告知，她是接受了生理盐水安慰剂（不关疫苗的事呵呵哒）。
图7
表1
案
例
三
三号患者是健康的36岁女性，在使用Moderna新冠肺炎疫苗后出现双侧眶下口周水肿恶化。该患者此前曾于年11月在双侧泪沟内接受乔雅登丰颜JuvedermVoluma注射（咦，Voluma为什么要打泪沟？？），并在上唇和下唇接受1ml乔雅登雅致JuvedermUltra。患者过去曾接受过填充剂，但注射后，患者接种疫苗(流感和乙型肝炎)或感染病*性疾病后，并没有任何迟发型过敏反应。她报告没有血管水肿的病史，并否认在过去的COVID检测呈阳性。
她于年5月1日首次接种了Mordena疫苗。在接下来的12小时内，她报告了.6华氏摄氏的全身肌萎缩和发热的发病情况，并在第二天早晨服用了毫克对乙酰氨基酚进行症状治疗，并解决了发热问题。
此外，患者注意到右侧泪沟的压痛增加。一整天有单侧眶下水肿加重，口周水肿开始发展。接种后36h，1/7/（这里笔者推测是第二次疫苗注射了），医生给予10mg西替利嗪。在这段时间内，眼眶下水肿和口腔周围水肿持续存在（见图8a，b）。
患者报告说，疫苗接种后48小时，眼眶下肿胀和口腔周围血管水肿达到高峰，她无法睁开右眼。患者当时服用了20毫克西替利嗪。整个上午，左侧泪沟肿胀主观上增加，而其余的面部仍然持续肿胀，在以前的填充剂注射的地区。
患者反对使用口服糖皮质激素，因为有可能使疫苗的免疫应答无效。此时口服5毫克赖诺普利。从那时起，没有使用进一步的药物(包括抗组胺药物)。患者报告左泪沟肿胀在赖诺普利治疗后5h内停止，右侧泪沟肿胀改善。在24小时内，口腔周围水肿可见，功能得到改善，患者恢复正常(图8c，d)。
案
例
四
四号患者是一位健康的43岁女性，她在2.5年前曾在泪沟注射过填充剂，她没有血管水肿或季节性过敏的病史。她接受了第一次辉瑞疫苗，在12/19/，并报告只有轻微的手臂注射部位疼痛持续2天。第二次接种于年7月1日进行，第二次接种时手臂注射部位疼痛轻微，于年8月1日下午结束。24小时后，她注意到右眼下面有轻微的压痛，几个小时后左眼下肿胀。她在第二天开始使用Medrol剂量包，到了24小时，她注意到随着泪沟肿胀的减少，双侧的情况有了明显的改善(图9a，b，c)。
图9
可能的发生机制
最近的专家共识小组将DIRs的持续时间定义为注射后2-4周或更长的时间。临床上，他们注意到以HA为基础的填充剂注射DIR表现为红斑、疼痛结节、硬结和眼睑水肿，此外，某些触发因素可能与DIR的发病有关，其中可能包括病*感染、活动性鼻窦炎、低质量产品、不同产品的组合、不当的注射技术以及过去/当下进行的牙科治疗。最后指出，DIR可发生在不同的注射部位，主要是真皮和皮下，脂肪组织是最常见的部位。
基于以上详细的历史和时间事件，GirishGillyMunavalli医生等认为上述三个病例显示的HA填充剂的DIR反应，是由新冠肺炎尖峰蛋白引起的。在第一例中，患者暴露于COVID尖峰蛋白，很可能是在本地感染社区获得性的COVID导致血清转换，然后在数周内发生DIR。
1
案例一患者以前有过顽固性湿疹性皮炎的病史，在新冠肺炎感染时，她正在接受定期皮下注射双氯昔单抗的治疗。DIR在COVID感染消退后持续数周，持续累及的区域包括先前注射的泪沟、眶周和内侧脸颊。治疗过程困难，需要多次口服皮质类固醇，多次使用重组透明质酸酶，以及使用双极射频针装置物理热溶透明质酸填充剂。虽然症状有了很大的改善，但周围区域的水肿仍然存在，很可能是由于残留的玻尿酸所致。
2
在第二例中，患者是Moderna疫苗试验方案的受试者。虽然这项试验是作为双盲安慰剂对照试验进行的，但患者确信她的第一剂疫苗是真正的疫苗。此外，注射后的几天里，她在手臂上感到了挥之不去的疼痛。生理盐水作为安慰剂对照在本试验中，因为它极不可能触发任何生物反应。
按方案注射8天后(无体质症状或已知的社区COVID暴露)，她开始在眼眶周围区域出现DIR。第一，耳垂(接种前18个月)；第二，更强烈的炎症发生在颧骨面颊、泪沟、鼻唇沟和嘴唇(接种前5周注射的部位)。根据患者的病史，由于同时使用口服皮质类固醇，她被禁止在试验中进行第二次疫苗接种，高剂量地使用Qwell治疗发病中的DIR。
根据方案进行定期血液测试，但第一次注射后未发现血清转换。在这种情况下，患者和主要作者都确信她已经接种了疫苗；然而，数据的公开显示，她服用了生理盐水安慰剂。没有血清阳性的确认，在没有任何历史触发因素的情况下，DIR的确切原因仍不清楚。她的炎症反应严重，需要采取多种治疗措施，这些措施虽然最终取得了成功，但付出了巨大的代价。
值得注意的是，在mR-试验中，还发生了另外两例可注射HA填充剂的DIR反应(标记为严重不良事件)。FDA简报文件详细介绍了三个相关的案例，对先前面部注射的皮肤填充物过敏反应。在一个案例中，一位46岁的白种人女性在年3月接受了JuvedermXC面颊的注射。在这项研究中，她于年8月31日接受了第一剂，于年9月29日接受了第二剂。在年9月30日至10月5日期间，她出现了明显的双颊肿胀，没有皮疹、疼痛、压痛、口腔或呼吸症状。症状被认为是中度的，反应被认为是严重的。研究参与者接受苯海拉明和甲基强的松龙治疗，并恢复正常。
在第二个Moderna疫苗临床实验的案例中，一位51岁的白种人女性于年10月2日在她的脸颊上接受了Juvederm和肉**素注射。研究参与者于年9月12日接种了第一剂疫苗，并于年10月15日接受了第二剂疫苗。10月17日至22日，她出现了双侧面部肿胀，左侧更明显。接种后第3天和接种后第4天分别测量mm和55mm肿胀。症状被认为是中度的，反应被认为是严重的。该研究参与者接受了泼尼松龙治疗，并恢复了健康状况。在第三例发生于疫苗注射后2天的29岁女性唇部肿胀的病例中，这种反应被称为血管水肿，并被归类为具有医学意义的疾病。此病例有在试验前未确定时间的唇部注射真皮填充剂的病史。
截至年8月，已有30种潜在的新冠肺炎疫苗正在进行临床试验，另有种疫苗正在进行临床前开发，包括基于基因的(mrna、dna)和基于蛋白质的候选疫苗。表2总结这些研究中已知的皮肤不良事件。在mR-试验中观察到暂时性荨麻疹和瘙痒，而ChAdOx1nCoV-19疫苗试验则出现酒渣鼻。
表2
疫苗不良事件报告系统(VAERS)是由疾控中心开发的一个在线自报数据库，用于报告接种疫苗所产生的不良事件。在例患者在接受第一次或两次疫苗治疗后自我报告皮肤相关问题的记录中，发现例病例中包括“水肿”一词(或术语的同义词)，与可见的皮肤肿胀有关(如图10所示)。DIR虽然不是以广泛的软组织受累为特征，但由于皮肤和嘴唇的急性起病性肿胀，可能被误诊为水肿、面部水肿或血管水肿。
图10
新冠肺炎的皮肤表现可表现为一系列的皮肤征象，可同时出现/在出现特征性发热、缺氧/低渗症、缺乏症和呼吸道症状后发生。目前只有荨麻疹有报道(见图11)。
图11
在最近对例患者44篇文章的Meta分析中，最常见的皮肤表现为多形性疹、红斑、冻疮样病变和荨麻疹，平均在系统症状出现后9.92天(范围：1-30天)出现。
在人类中，ACE2在多种细胞类型的皮肤中表达。与高水平ACE2相关的皮肤细胞类型，包括成纤维细胞和角质形成细胞(见图12)。有趣的是，Li等人的研究表明脂肪组织也含有较高水平的ACE2。
图12
ACE2在新冠肺炎皮肤表现中的作用也值得