《风湿病与关节炎》官方
以中耳炎首发的肉芽肿性多血管炎1例
许文锟，苏禹榕，林凤耀，许超尘
肉芽肿性多血管炎（GPA）既往在临床上被称为韦格纳肉芽肿（WG），属于免疫介导的坏死性肉芽肿性血管炎，对患者的上呼吸道、下呼吸道、肾脏造成侵害，临床表现多样，较为典型的首诊表现为头部和颈部出现病变症状。统计显示，约有33%的GPA患者首发症状为耳部病变；但是，由于临床表现缺乏特异性，容易导致漏诊、误诊，使患者错过最佳治疗时机。
1 病例资料
患者，男，53岁，年6月26日就诊。患者年1月5日因左耳听力下降于当地诊所就诊，确诊为中耳炎，给予抗感染治疗，症状有所缓解，但仍有反复。年4月3日于当地耳鼻喉科就诊，行间接鼻咽镜，镜下见左侧咽鼓管圆枕肥厚充血，咽隐窝稍突起。肺部CT提示左肺下叶结节，双侧肺内可见散在小结节，待排除转移瘤，建议完善肺结节活检，患者拒绝。
年5月7日无明显诱因出现左眼发红，医院就诊，查颞侧结膜充血（+++），双眼视力均为0.5，前房闪辉值左4.0、右5.4，考虑为左侧结膜疾病，给予局部抗感染（妥布霉素等）治疗，症状缓解，但反复。
年6月26日因“游走性关节疼痛2个月，右肩疼痛1周”医院门诊，关节疼痛以间歇性、突发的单关节发作，先后累及双掌指关节、近端指间关节、双腕、双肘、双肩、双膝、双踝、诸跖趾关节。门诊检查示类风湿因子（RF）.6U/mL，右肩关节X线片未见异常。否认高血压、糖尿病及其他遗传病病史。
体格检查：体温36.6℃，脉搏70次/min，呼吸20次/min，血压/78mmHg（1mmHg=0.kPa）。全身淋巴结无肿大，心肺腹未见异常体征。左侧结膜充血，眼睑无内翻，双侧视力正常。双耳廓无畸形，外耳道未见脓性分泌物，鼓膜急性充血，稍肿胀，正常标志消失，未见明显穿孔。音叉试验：林纳试验（-），韦伯试验偏向耳聋侧，施瓦巴赫试验（+）。右肩关节无肿胀，局部皮肤无发红，皮温无升高，轻压痛，前外侧明显，关节上举、外展活动受限。余关节无明显肿胀、压痛，关节活动可。局部病理征未引出。
实验室检查：红细胞沉降率（ESR）mm/h，C反应蛋白（CRP）.95mg/L，RF.6U/mL；IgA-RF.3RU/mL，IgG-RF（-）；抗环瓜氨酸肽抗体（-）；AKA、ANA、ENA全套、HLA-B27（表型、基因型）均（-）。a-ANCA（-），p-ANCA（-），c-ANCA（+），PR3（+），MPO（-），GBM（-）。IgG42.46g/L。血常规、尿常规、生化全套、肿瘤标志物均正常。
影像学检查：X线片示双肺未见明显异常，右肩关节未见骨、关节病变。腹部彩超正常。肺部CT示左肺上叶及下叶背段多发异常密度影，考虑炎性病变、结核可能，其他病变待排除。
以美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）7年GPA分类标准对患者进行诊断，患者总分为9分，确诊为GPA。临床治疗根据病情给予甲泼尼龙mg/d，连续静脉滴注7d，后改为醋酸泼尼松60mg/d，口服维持；环磷酰胺，每次0.5g，每3周1次；同时给予美洛昔康、奥美拉唑、钙片、维生素D辅助治疗。
治疗4周后，患者关节无肿痛，眼睛发红较前消退，无耳鸣，电耳镜示鼓膜急性充血，肿胀，正常标志消失，未见明显穿孔。林纳试验（-），韦伯试验居中，施瓦巴赫试验（-）。复查血尿生化指标正常，ESR5mm/h，CRP0.6mg/L，醋酸泼尼松调整为40mg/d。治疗6周后，患者血尿生化指标正常，ESR7mm/h，CRP9.79mg/L，醋酸泼尼松调整为30mg/d。治疗8周后再次出现红眼，调整醋酸泼尼松剂量60mg/d。3d后患者症状缓解，后期每月逐渐减量5～10mg。观察3个月，无反复，复查ESR、CRP正常，复核肺部CT示双肺多发异常密度影较前明显吸收。
2 讨 论
GPA是一种小血管性血管炎，其临床表现多样，耳鼻喉表现是疾病发作时最常见的症状。据报道，耳鼻喉受累患者为71.9%，仅次于全身症状，这些患者中耳部受累占34.8%。中耳炎是常见的耳部表现，这与鼻咽部的肉芽组织增生进而对咽鼓管功能造成影响有关。另外，中耳黏膜受到累及，亦可导致慢性化脓性中耳炎。而肉芽组织对耳蜗神经造成压迫，会导致听力下降。
NAINI等对55例GPA患者进行回顾性研究发现，36.3%的患者耳部受累，最常见的症状是听力下降，然后是耳痛和耳鸣。RAHNE等研究发现，GPA累及耳部导致的听力下降，传导性听力损失的频率高于感觉神经性疾病。HARABUCHI等指出，ANCA相关的血管炎引起的慢性中耳炎或深部感音神经性耳聋称为ANCA相关血管炎的中耳炎（OMAAV）。本例患者始发症状则表现为左耳听力下降，诊断为中耳炎，经过抗感染等治疗3个月余仍不见好转；随着病程的进展，出现眼部、关节症状。
当考虑为GPA时，应及时完善检查，包括病理活检、ANCA2项和血管炎4项等，其中c-ANCA是肉芽肿病的特异性抗体，是确诊GPA的重要依据。本文对疑似患者进行上述检查诊断，最终患者确诊为GPA。
对于小血管炎的诊断，ANCA的敏感性为96%，特异性为98.5%，其中88%的GPA患者c-ANCA阳性。另外，TARZI等证实，GPA与自身抗原PR3有关，GPA的发病机制可能与PR3抗体相关。ANCA特异性抗原有PR3、MPO、BPI、防御素葡萄糖醛酸酶等，典型GPA患者中，70%以上PR3-ANCA阳性。PENDERGRAFT等研究表明，PR3-ANCA阳性与金*色葡萄球菌感染关系较为密切，并且提出金*色葡萄球菌与PR3-ANCA可能存在间接分子模拟机制，cPR3与金*色葡萄球菌等细菌的肽段序列同源，金*色葡萄球菌感染介导抗cPR3抗体产生，继发免疫应答产物PR3-ANCA导致了GPA。
据报道，与健康对照者相比，GPA患者在金*色葡萄球菌的长期鼻部定植发生率更高，而在GPA患者中，金*色葡萄球菌的鼻部定植与疾病复发的风险更高。汪洋等对例中耳炎进行细菌性检测，发现金*色葡萄球菌感染占25.75%。王志红等对80例慢性化脓性中耳炎患者分泌物进行检测，发现常见病原菌为金*色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及铜绿假单胞菌。而以中耳炎为首发表现的GPA，发病机制是否为中耳炎感染金*色葡萄球菌，从而通过各种机制诱发GPA的产生，仍需临床进一步研究与证实。
GPA的治疗以激素和免疫抑制剂为主。郝香月等研究指出，糖皮质激素与环磷酰胺联合应用于GPA患者的治疗效果甚佳，可用作临床主要治疗方法。万姣等也提出，对于GPA患者的治疗，大剂量糖皮质激素与环磷酰胺联合使用为首选方案，可在较短时间内控制住病情发展，避免脏器出现不可逆的损伤；但也指出糖皮质激素与环磷酰胺联合使用会导致某些并发症，降低患者生活质量；因此，药物使用过程中需注意剂量控制并加强观察。
马晶晶等观察表明，GPA患者未使用糖皮质激素与免疫抑制剂，90%的患者生存时间不足5年，平均生存时间仅为5个月，高达82%的患者在确诊1年内死亡；而使用糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗，GPA临床症状缓解率高达80%，超过85%的患者生存时间超过5年。张晓丰等也证实，GPA治疗中，糖皮质激素为主要药物；但当糖皮质激素疗效不佳或患者出现复发时，可在糖皮质激素基础上加用干扰素或免疫球蛋白。综上所述，当以耳部局部症状为首发表现且常规治疗无效，在治疗过程中或治疗后出现其他系统症状时，应及时考虑GPA可能并系统检查，尽早治疗、干预。
摘自：许文锟,苏禹榕,林凤耀,等.以中耳炎首发的肉芽肿性多血管炎1例.风湿病与关节炎,,10（5）:29-30.
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